Інгібітори протонної помпи (ІПП) є одними з найбільш вживаних препаратів у клініці внутрішньої медицини як в Україні, так і за кордоном. У США, наприклад, спостерігається тенденція до зростання застосування ІПП серед більшості населення: загальна частка пацієнтів, які користуються цими ліками, збільшилася від з 5,70 % у 2002-2003 роках до 6,73 % у 2016-2017 р. У США омепразол був восьмим за частотою призначення ліків 2019 року з понад 52 мільйонами рецептів. У багатьох країнах світу деякі ІПП віднесені до безрецептурних ліків, зокрема у США омепразол у дозуванні 20 мг можна придбати без рецепта.
На фармацевтичному ринку нашої держави налічується майже 60 торгівельних назв ліків групи ІПП, доступних для застосування, серед яких найбільш чисельними були препарати омепразолу та пантопразолу, 11 та 14 найменувань відповідно. Асортимент препаратів ІПП був представлений переважно ліками іноземного виробництва, їх частка складала майже 85 %. Головну роль серед країн-імпортерів відігравала Індія (до 42 %). Українські виробники, яких налічувалося шість фірм, займали другу позицію на ринку з часткою 15 % та пропонували переважно препарати омепразолу.
Історія інгібіторів протонної помпи розпочинається з 1979 року, коли був синтезований перший представник цього класу – омепразол, який 1988 року був уперше представлений в Римі на конгресі гастроентерологів і рекомендований до використання при кислотозалежних захворюваннях. ІПП прийшли на заміну блокаторів H2-гістамінових рецепторів, їх перевагами є оптимальна антисекреторна активність – здатність протягом тривалішого часу підтримувати рівень pH >= 4 і як наслідок блокувати добову продукцію соляної кислоти на 80-90 %, що забезпечує більш швидкий та повний ефект, відсутність тахіфілаксії, хороший профіль безпеки, можливість використання для дітей, які старші 1 року. Для ІПП також притаманними є гастропротекторний, антиоксидатний, протизапальний, антиапоптичний та антинекротичний ефекти.
Наразі в Україні дозволені до використання шість представників ІПП: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, езомепразол і декслансопразол, усі вони належать до групи бензімідазолів. Омепразол, а також лансопразол є представниками ІПП І покоління, у середині 90-х років минулого століття було синтезовано препарати ІІ покоління – пантопразол і рабепразол. Езомепразол та декслансопразол, синтезовані у 2001 та 2009 роках відповідно, належать до стереоізомерів ІПП та характеризуються вищою біологічною активністю.
Наразі ІПП добре зарекомендували себе для лікування гастроезофагельної рефлюксної хвороби (ГЕРХ), функціональної диспепсії, у складі ерадикаційної терапії Helicobacter pylori, при хронічних гастритах і пептичній виразці шлунка та дванадцятипалої кишки, для запобігання пептичних виразок у пацієнтів, які приймають нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та / або аспірин, профілактики стресових виразок. Нещодавні дані також свідчать, що терапія високими дозами сприяє зменшенню дисплазії та аденокарциноми при стравоході Баррета, показана при синдромі Золінгера-Елісона. Медикаментозна профілактика НПЗП-гастропатій рекомендується пацієнтам, які мають два та більше фактори ризику (старші 65 років, приймають високі дози НПЗП або одночасно з ацетилсаліциловою кислотою, антикоагулянтами чи глюкокортикоїдами, в анамнезі виразкова хвороба з ускладненнями, куріння). В практиці фармацевта згідно з протоколами застосовується омепразол в дозі 10 мг для лікування печії.
За хімічною структурою ІПП є слабкими основами, які всмоктуються в проксимальному відділі тонкої кишки. Будучи проліками в електрично нейтральному неактивному стані ІПП, легко проникають крізь біологічні мембрани. Після всмоктування в кровообіг, зв’язування з білками плазми більше, ніж на 95 %, ІПП транспортуються до активованих парієтальних клітин слизової оболонки шлунка, перетворюючись у сульфенові кислоти і/або сульфенамід. Потім ці сполуки ковалентно (незворотно) зв’язуються з цистеїновими залишками на «шлунковій» H+/K+-АТФ-азі, що зумовлює зупинку переміщення іонів водню у просвіт залоз шлунка, інгібуючи виділення соляної кислоти. Ефект триває, доки не будуть синтезовані нові помпи (до 36 годин). Незважаючи на короткий період напіввиведення (від 30 хв. до 3 год.), ІПП мають триваліший кислотосупресивний ефект відносно блокаторів H2-гістамінових рецепторів, що зумовлено часом, необхідним для синтезу та вбудовування нових протонних помп у мембрану обкладових клітин. Отже, вплив ІПП на організм проходить в кілька етапів: всмоктування в тонкій кишці, накопичення у секреторних канальцях обкладових клітин шлунка, активація під дією соляної кислоти, утворення необоротної зв’язку з цистеїновими залишками протонних помп. ІПП пригнічують базальну та стимульовану секрецію соляної кислоти. ІПП необхідно приймати за пів години до їди, щоб до моменту активації помп у крові була достатня концентрація лікарського препарату. Біотрансформація ІПП відбувається в печінці за участі цитохрому Р450, у понад 80 % випадків у цьому беруть участь два ізоферменти – CYP3А4 та СYР2С19 шляхом гідроксилювання та деалкілування. Утворені неактивні метаболіти виводяться з організму з калом і сечею.
Задля запобігання передчасній активації та розкладанню під впливом соляної кислоти шлунка ліки «упаковані» в гастрорезистентні піґулки, желатинові капсули або покриті гранули у вигляді порошку для суспензії. Існують також парентеральні форми лансопразолу, пантопразолу та езомепразолу. Парентеральний шлях призначення ІПП застосовується при неможливості перорального прийому (виразкова кровотеча, виражені прояви ГЕРХ тощо).
Клінічна ефективність препаратів ІПП визначається швидкістю транзиту по ШКТ, особливостями всмоктування та первинного метаболізму в печінці, ступенем та тривалістю кислотосупресії, особливо в нічний період. Незважаючи на схожу молекулярну структуру та однаковий механізм дії, ІПП різняться рН-селективністю, біодоступністю, швидкістю настання ефекту та тривалістю напіврозпаду, особливостями метаболізму, характером взаємодії з лікарськими засобами, формою випуску.
Стандартна доза ІПП при лікуванні кислотозалежних захворювань становить: омепразол 20 мг, езомепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг або рабепразол 20 мг.
За «Настановою 00187. Пептична виразка, інфекція Helicobacter pylori та хронічний гастрит» до складу антихелікобактерної терапії включають один з ІПП у стандартній дозі двічі на добу. Надалі, при H. pylori-позитивній пептичній виразці, гастропатії, асоційованій з прийомом НПЗЗ, та за відсутності ускладнень після проведення антихелікобактерної терапії призначається ІПП у стандартній дозі впродовж 14-28 днів залежно від локалізації пептичної виразки. Додатково можуть бути призначені сукральфат, вісмуту субцитрат. При H. pylori-негативній пептичній виразці та за відсутності ускладнень призначають ІПП у стандартних дозах упродовж 3-4 тижнів при дуоденальній локалізації виразки, 4-8 тижнів – при виразках шлунка. Аналогічні підходи до застосування ІПП при лікуванні хронічного гастриту. «Настановою 00170. Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба» встановлено мінімальні терапевтичні дози для різних ІПП, які полегшують симптоми ГЕРХ: езомепразол 20 мг, омепразол 20 мг, лансопразол 15 мг, пантопразол 40 мг і рабепразол по 20 мг один раз на день. Після періоду лікування 8-12 тижнів дозу знижують. При важкому перебігу ГЕРХ ІПП призначають двічі на добу. Тривалість лікування визначають індивідуально.
Задля профілактики ураження слизової ШКТ при лікуванні НПЗП застосовують стандартні дозі ІПП 1 раз на добу. При лікуванні хронічного панкреатиту рекомендується застосування ІПП у стандартній дозі при недостатній ефективності замісної ферментної терапії.
Субтипи ферменту H+/K+-АТФ-ази знаходяться також в епітелії кишківника, нирок, жовчних проток, гематоенцефалічного бар’єру, рогівки, гладких м’язах, ендотелії судин, остеокластах, макрофагах, нейтрофілах, лімфоцитах, клітинних органелах з кислим середовищем, чим можуть визначатися побічні ефекти ІПП. За роки використання ІПП зібрано чималу доказову базу їх безпеки та дієвості. З неспецифічних побічних ефектів при застосуванні ІПП найчастіше виникають нудота, блювання, відрижка, здуття та біль у животі, закреп чи діарея, головний біль, підвищення рівня трансаміназ, запаморочення, висип. При прийомі рабепразолу на тлі значної сонячної інсоляції зафіксовано його дуже рідкісну побічну дію – розвиток підгострої шкірної форми системного червоного вовчаку. Іншими, менш поширеними побічними ефектами ІПП, є міопатія, гіпомагніємія, анемія, дефіцит мікроелементів. Водночас останні дослідження щодо тривалого їх застосування виявили потенційні побічні ефекти, включаючи ризик переломів, пневмонії, діареї, викликаної Clostridium difficile, гіпомагніємії, дефіциту вітаміну B12, хронічної хвороби нирок і деменції. Крім того, місцеві ефекти тривалого використання ІПП включають атрофічний гастрит внаслідок тривалого пригнічення секреції кислоти, гіпергастринемії, хронічна інфекція H. pylori та розвиток поліпів шлунка.
При застосуванні ІПП необхідно пам’ятати, що зростання рН у проксимальному відділі тонкої кишки, що виникає при їх прийомі, впливає на біодоступність деяких ліків, зменшуючи або збільшуючи їх абсорбцію, що потрібно враховувати у схемі терапії пацієнта. Зокрема, зафіксовано зниження всмоктування L-тироксину, леводопи, кетоконазолу, цефподоксиму, що призводить до зниження ефективності названих ліків і зростання ніфедипіну, дигоксину, панкреатичних ферментів. Треба також враховувати, що метаболізуються ІПП за участі CYP2C19, як і значна кількість інших лікарських засобів, а саме антидепресанти, транквілізатори (есциталопрам, сертралін, венлафаксин, амітриптилін, діазепам тощо), міорелаксанти, антиконвульсанти, гормональні контрацептиви, серцеві препарати (пропранолол, ніфедипін), антикоагулянти та антиагреганти (варфарин, клопідогрель), що потрібно враховувати при одночасному їх призначенні.
Таким чином, інгібітори протонної помпи застосовують у медичній практиці як основні лікарські засоби під час фармакотерапії кислотозалежних захворювань завдяки високій ефективності та належному рівні безпеки.
Олена САМОГАЛЬСЬКА,
завідувачка кафедри клінічної фармації, професорка